L'infezione da HPV del tratto genitale inferiore

Si tratta di un'infezione a trasmissione sessuale molto frequente soprattutto nelle donne giovani, poichè la maggior parte di queste si infetta entro pochi anni dall'inizio dell'attività sessuale. A tutt'oggi sono stati identificati più di 150 genotipi di HPV che infettano la specie umana , dei quali circa 40 sono associati a patologie del tratto genitale, sia benigne che maligne. L'infezione da HPV rappresenta la patologia sessualmente trasmessa più diffusa nel mondo.

Si stima che l'80% della popolazione sessualmente attiva contragga almeno una volta nella vita l'infezione.

Il picco di prevalenza si ha in donne di età compresa fra i 18 e i 25 anni con una percentuale di positività del 20 - 24% . Per quanto riguarda gli organi genitali, la trasmissione dell'infezione avviene prevalentemente per via sessuale. I microtraumi dei tessuti legati al rapporto permettono al virus di superare le barriere difensive e quindi infettare le cellule. La localizzazione delle lesioni è pertanto tipica delle sedi caratterizzate da una maggiore fragilità epiteliale (collo uterino, piccole labbra e vestibolo vaginale, ano).
Possono raramente verificarsi la trasmissione verticale (da madre infetta a feto durante il parto) o l'autoinfezione in altre parti del corpo. È peraltro documentata la trasmissione attraverso fomiti (ossia per contagio indiretto attraverso oggetti inani-mati come asciugamani, biancheria intima). Sebbene non si sappia quanto tempo il virus viva fuori dall'organismo, si ritiene che questo tempo sia breve e pertanto una sua trasmissione per fomiti può essere possibile solo in tempi assai ristretti.
La latenza dell'infezione è variabile per cui non è possibile stabilire quando questa si è instaurata.

Il periodo di incubazione può oscillare tra 1 e 8 mesi.

L'infezione è generalmente transitoria, nel senso che il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di produrre qualsiasi effetto patogeno. L'infezione regredisce infatti spontaneamente in 1 anno nel 50% dei casi ed in 2 anni nell'80% dei casi.

La persistenza dell'infezione è la condizione necessaria invece perchè il virus esplichi un 'azione trasformante sull'epitelio: i virus a maggior potere oncogeno sono quelli più persistenti. Approssimativamente il 10% delle infezioni da HPV può persistere per 2 o più anni.

Talora anche se apparentemente si è avuta la clearance del virus questo può persistere nell'epitelio con un a bassa carica e causare una ripresa di infezione in caso si calo delle difese immunitarie.

Una volta che il virus ha infettato le cellule dell'epitelio basale il destino del virus può subire diverse evoluzioni: rimanere silente in forma episomiale all'interno della cellula ospite, indurre attraverso la propria replicazione la proliferazione dell'epitelio squamoso e produrre forme vegetative (condilomi) o integrarsi nel genoma della cellula inducendo con maggior frequenza lesioni di grado elevato.

I fattori associati al rischio di infezione con HPV sono: un numero elevato di partner e/o rapporti sessuali, un'elevata promiscuità sessuale del partner, la presenza di altre infezioni sessualmente trasmesse e uno stato di immunodepressione attribuibile, fra le altre possibili cause, anche ad un'infezione da HIV .

Il virus HPV è l'agente eziologico del cancro del collo dell'utero ed il carcinoma cervicale è stato il primo cancro ad essere riconosciuto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibile a un'infezione da papilloma umano ( HPV).
A seconda della capacità di indurre una trasformazione neoplastica dell'epitelio infetto e quindi sulla base del loro potere oncogeno i virus HPV sono stati pertanto suddivisi in 3 gruppi:

a basso rischio di trasformazione, più frequentemente associati a lesioni vegetative benigne(condilomi) quali gli HPV 6, 11, 44, 53-55, 26, 32, 42, 61, 62, 81-84, 64, 34, 73, 66, 67, 69, 70, 40,57;

a rischio intermedio, ma talvolta identificati in lesioni neoplastiche: HPV 35 ,39, 41, 51, 52, 56,58, 59, 68 ed

a rischio elevato, cioè identificati in più dell''80% dei carcinomi della cervice : HPV 16(nel 50%), 18 , 31, 33,45.

Il carcinoma della cervice uterina, a livello mondiale, è il secondo tumore maligno nella donna, con circa 500.00 nuovi casi per anno, nei quali l'80% in paesi in via di sviluppo e 274.000 decessi.
Nell'Unione Europea si stimano annualmente 34.000 nuovi casi e 16.000 decessi. In Italia i dati dei registri nazionali tumori relativi al periodo 1998-2002 mostrano che ogni anno si hanno circa 3400 nuovi casi della cervice con circa 1200 decessi.

Tutto questo non deve costituire comunque motivo di eccessivo allarmismo, in quanto sebbene l'infezione da HPV sia piuttosto comune, la sua evoluzione verso il carcinoma della cervice è peraltro un evento raro. Infatti per 1.000.000 di donne con infezione da HPV, 100.000 svilupperanno una anomalia citologica cervicale, 8.000 svilupperanno una displasia di alto grado ( H SIL) e solo 1600 svilupperanno un cancro del collo dell'utero.

Pertanto poco più dell'1% delle donne infettate con un tipo di HPV cancerogeno svilupperà la neoplasia.

Il cancro cervicale può considerarsi quindi una rara conseguenza di una comune infezione genitale.

La positività all'HPV Test non significa pertanto che si è affetti da una patologia del collo dell'utero o peggio ancora di un carcinoma del collo dell'utero!

I fattori che possono favorire la persistenza del virus e l'eventuale evoluzione neoplastica, sono principalmente i seguenti:
- la presenza di tipi di HPV ad alto rischio(principalmente i tipi 16 e 18),
- l'integrazione del genoma dell'HPV nel DNA della cellula ospite ,
- un'elevata carica virale di HPV ,
- la presenza contemporanea di vari tipi di HPV, sebbene non sia ancora chiaro se l'infezione con un certo tipo di HPV prevenga la reinfezione con lo stesso o con altri tipi, oppure favorisca addirittura l'acquisizione di altri tipi di HPV (6),
- il grado della lesione presente a livello cervicale (la regressione spontanea dell'infezione è tanto meno probabile quanto più alto è il livello della lesione) ,
- il fumo di sigaretta ,
- l'uso di contraccettivi orali, specialmente se per più di 5 anni ,
- un elevato numero di gravidanze a termine ,
- la presenza contemporanea di un'infezione da virus dell'herpes simplex tipo 2 ,
- una precedente infezione da Chlamydia trachomatis

Un altro concetto molto importante è che lo sviluppo di cancro invasivo (infezione HPV, persistenza e sviluppo di lesioni precancerose e carcinoma) è un processo solitamente lento che avviene in circa 10 anni dal momento dell'iniziale infezione, e questa sua caratteristica, ha contribuito al successo dei programmi di prevenzione basati essenzialmente sulla citologia (pap Test), l'HPV Test e la colposcopia.

L'evoluzione dell'infezione virale attraverso il carcinoma invasivo passa attraverso lesioni confinate all'epitelio definite SIL (lesioni squamose intraepiteliali). Le SIL sono state suddivise in LSIL comprendenti le alterazioni citopatiche da infezione da HPV e la displasia lieve ( CIN I)e le HSIL comprendenti la displasia moderata, la displasia grava ed il carcinoma in situ (CIN II,CIN III,CIS).

La CIN (cervical intrahepitelial neoplasia) è un termine istologico che sta ad esprimere il coinvolgimento dell'epitelio da parte della lesione, e quindi sulla base della gravità della lesione si può distinguere :
– CIN 1: displasia lieve o che coinvolge il terzo basale dell'epitelio;
– CIN 2: displasia moderata che coinvolge fino a 2/3 dell'epitelio;
– CIN 3: displasia grave che coinvolge l'intero epitelio senza superamento della membrana basale.

diverso interessamento dell'epitelio in caso di CIN1, CIN 2 e CIN 3

Ognuna di queste alterazioni ha la possibilità di regredire o di evolvere: la percentuale di regressione della CIN 1 è del 57%, della CIN 2 è del 43% e del CIN 3 è del 32%.

La possibilità di persistenza del CIN 1 è del 32 % e di progressione a CIN 3 è dell'11%. Solo l'1% dei CIN 1 evolveranno in carcinoma invasivo.

I CIN 2 persistono nel 35% dei casi, evolvono in CIN 3 nel 22% dei casi e si assisterà alla trasformazione in carcinoma invasivo nel 5% dei casi.

I CIN 3 regrediscono nel 32% dei casi, persistono in circa il 56% dei casi ed evolvono in forma invasiva nel 14% dei casi.

In merito all'aspetto delle lesioni, si possono distinguere lesioni di diverso aspetto e significato in base al tipo di virus coinvolto, alla localizzazione e all'aspetto macroscopico della lesione stessa.

Le lesioni HPV correlate evidenziabili a livello del tratto genitale inferiore femminile comprendono le forme cliniche, quelle subcliniche e le infezioni latenti.

Le infezioni latenti si riferiscono alla presenza nel tessuto di HPV DNA oggi dimostrabile in maniera estremamente sensibile grazie all'utilizzo di metodiche di ibridizzazione molecolare quali l'HPV Test senza alcun segno evidenziabile di lesione epiteliale.

Le lesioni cliniche sono quelle evidenziabili e diagnosticabili ad occhio nudo: si identificano sostanzialmente con i conditomi floridi - o acuminati - nelle loro varie tipologie e varianti morfologiche. Nella donna sono più spesso localizzati alla vulva, al perineo e al periano, ma non è infrequente evidenziare anche lesioni floride - limitate a queste aree o associate ad altre più frequenti - sulle pareti vaginali, sulla cervice uterina, nei tratti più distali di uretra e canale anale. I condilomi acuminati si presentano di regola come escrescenze bianco-rosacee, isolate o più frequentemente distribuiti in gruppi, molto variabili per quanto riguarda dimensioni e localizzazioni, talvolta con la tipica architettura macroscopica a cavolfiore molto evidente. Spesso vengono repertati dalla paziente stessa o dal suo partner per caso, quali formazioni vegetanti del tutto asintomatiche; talvolta tuttavia le pazienti lamentano prurito, bruciore e leucorrea, e tali sintomi sono generalmente riconducibili a sovrainfezioni batteriche o micotiche di lesioni di per loro asintomatiche. I condilomi floridi assumono talvolta assumere aspetto tondeggiante, a cupola, e un colorito più brunastro dovuto al deposito di pigmenti all'interno degli strati epiteliali: tale morfologia si riferisce generalmente a lesioni più datate. La morfologia delle lesioni condilomatose floride può essere meglio apprezzata utilizzando il colposcopio, previa detersione con soluzione fisiologica e successiva applicazione di acido acetico. Il condiloma dimostra così la sua struttura architetturale, tipicamente arborizzata e corredata di una evidente ansa capillare sull'apice di ogni digitazione, e la marcata acidofilia, che porta ad uno sbiancamento deciso e persistente della formazione, consentendone la sua più precisa demarcazione in casi più sfumati.

Le lesioni subcliniche sono quelle HPV infezioni non diagnosticabili ad occhio nudo ma ben evidenziabili impiegando il colposcopio.

Le lesioni subcliniche da HPV possono riguardare tutto il basso tratto genitale femminile: a livello vulvare possono essere evidenziate piccole aree, di aspetto a placca (conditomi piatti) o micropapillari, isolati o tendenti alla confluenza, più frequenti a livello delle pieghe o comunque in aree di contatto sessuale. Tali forme, di aspetto tipico dopo l'applicazione di acido acetico, possono nelle forme sfumate presentare alcuni dubbi diagnostici. Anche l'introito vaginale e l'intera superficie delle pareti vaginali possono essere sedi di infezioni subcliniche da HPV. In tali ambiti l'acido acetico (e, limitatamente alle pareti vaginali, anche la soluzione di Lugol) consentono l'opportuna visualizzazione di queste aree anomale ed il loro eventuale trattamento. Frequentemente l'infezione subclinica da HPV interessa la cervice uterina: i quadri di "condiloma piatto" sono spesso evidenziabili sulla portio in un ambito di anormalità colposcopiche di grado minore localizzate entro o spesso fuori dalla zona di trasformazione. Tali quadri colposcopici sono di regola rappresentati da aree acetobianche ben distinguibili dal tessuto circostante, presentando occasionali papille isolate o più frequentemente un aspetto diffusamente micropapillare. In questi casi il quadro colposcopico è spesso arricchito dall'impiego del test di Schiller: compare una captazione disomogenea con iodonegatività irregolare (aspetto iodoscreziato a buccia d'arancia) e amplificazione dell'aspetto micropapillare della superficie. In taluni casi l'aspetto microconvoluto è
particolarmente evidente, e la captazione del Lugol talvolta assume un aspetto veramente caratteristico e denominato mosaico invertito o rovesciato.

La terapia dell'infezione da HPV dipende dal tipo di lesione che il virus determina e dalla sua sede.
Per le lesioni condilomatose floride a localizzazione vulvare si può far ricorso alla terapia medica ( imiquimod) oppure alla terapia fisica distruttiva essenzialmente rappresentata dalla laserchirurgia, dalla criochirurgia, dalla radiofrequenza.
Per le forme a significato preneoplastico (VIN) si farà ricorso a seconda dei casi alla terapia distruttiva o escissionale.
Per le forme a localizzazione vaginale è particolarmente indicata la laserchirurgia, mentre per le forma a localizzazione cervicale ( CIN) la terapia , anche in questo caso distruttiva , basata essenzialmente sulla laserchirurgia, o escissionale, basata essenzialmente sull'impiego di dispositivi a radiofrequenza , dipenderà dal tipo della lesione , dal grado e dalla sua localizzazione.
Da tener presente che le forme lievi ( CIN 1) presentano la possibilità di una regressione spontanea in un'alta percentuale di casi entro due anni, per cui, soprattutto in donne giovani, si può optare per una condotta di attesa.

La vaccinoprofilassi si è rivelata un'efficacissima misura per contrastare l'infezione da HPV e la patologia ad esso correlata. In Italia si dispone di due tipi di vaccini, uno bivalente, contro l'HPV 16 e 18(Cervarix) e l'altro tetravalente contro l'HPV 6,11, 16 e 18 (Gardasil, Silgard).
La vaccinazione può essere effettuata in donne di età compresa fra i 9 ed i 26 anni anche se si pensa ad un'estensione in donne fino ai 45 anni di età. In Italia è effettuata gratuitamente , ma non obbligatoriamente, per le bambine al dodicesimo anno di età.
I sierotipi 16 e 18 sono responsabili da soli del 70% dei carcinomi cervicali , mentre i sierotipi 6 e 11 sono responsabili del 90% dei condilomi genitali , per cui un'adeguato programma di vaccinazione dovrebbe contrastare in maniera efficace nei decenni successivi la patologia HPV correlata.

Conclusioni:
– l'infezione da HPV rappresenta la patologia sessualmente trasmessa più diffusa nel mondo.

– si stima che l'80% della popolazione sessualmente attiva contragga almeno una volta nella vita l'infezione.

– il picco di prevalenza si ha in donne di età compresa fra i 18 e i 25 anni con una percentuale di positività del 20 - 24%

– la trasmissione dell'infezione avviene prevalentemente per via sessuale, anche se è peraltro documentata la trasmissione attraverso fomiti (ossia per contagio indiretto attraverso oggetti inanimati come asciugamani, biancheria intima). L'uso del condom riduce ma non elimina il rischio di trasmissione, in quanto
il virus è spesso presente sulla cute della vulva e del perineo

– Il periodo di incubazione può oscillare tra 1 e 8 mesi

– l'infezione è generalmente transitoria, è necessario invece che il virus persista perchè possa esplicare un'azione trasformante sull'epitelio

– Il virus HPV è l'agente eziologico del cancro del collo dell'utero , ed a seconda della capacità oncogena si possono considerare tre tipi di ceppi: ad alto rischio, a rischio intermedio ed a basso rischio

– L'evoluzione verso il carcinoma della cervice uterina passa attraverso lesioni confinate all'epitelio, capaci peraltro di regressione spontanea, definite, a seconda della sede VIN (Vulvar intraephitelial neoplasia) , VAIN ( vaginal intraepithelial neoplasia) e CIN (cervical intraephitelial neoplasia)

– sebbene l'infezione da HPV sia piuttosto comune, la sua evoluzione verso il carcinoma della cervice è peraltro un evento raro : poco più dell'1% delle donne infettate con un tipo di HPV cancerogeno svilupperà la neoplasia. Il cancro cervicale può considerarsi quindi una rara conseguenza di una comune infezione genitale

– la positività all'HPV Test non significa pertanto che si è affetti da una patologia del collo dell'utero o peggio ancora da un carcinoma del collo dell'utero!

– lo sviluppo di cancro invasivo (infezione HPV, persistenza e sviluppo di lesioni precancerose e carcinoma) è un processo solitamente lento che avviene in circa 10 anni dal momento dell'iniziale infezione, e questa sua caratteristica, ha contribuito al successo dei programmi di prevenzione basati essenzialmente sulla citologia (pap Test), l'HPV Test e la colposcopia.

– e' importante pertanto sottoporsi regolarmente ai programmi di screening basati attualmente sull'esame oncocitologico cervico-vaginale ( Pap Test) e in futuro probabilmente sull'HPV Test

– la terapia è diversa a seconda della sede e del grado della lesione e si avvale di presidi di carattere medico e chirurgico di tipo distruttivo o escissionale

– la vaccinoprofilassi rappresenta un efficacissima misura per contrastare l'infezione da HPV e la patologia ad essa correlata.